RABDOMIOLISI E DINTORNI
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Rossi*, I. Bruno*, M. Denina1, A. Carpino 2, L. Peruzzi 3, G. Delmonaco1
(*Specializzande V anno, 1Ped. D’Urgenza OIRM; 2 Pediatria Savigliano, 3 Nefrologia OIRM)
Elisa ha 13 anni, è una ragazzina sostanzialmente sana, pratica sport amatoriale e nella vita ha visto il pediatra non più di 3-4 volte. E’ lunedi mattina, si sveglia serena, vorrebbe andare a scuola ma dalla sera precedente presenta dolore ai polpacci e ora fa fatica a camminare, eppure la domenica non ha fatto una maratona, non ha scalato il K2, non ha avuto traumi, non ha preso farmaci, non ha febbre e non ha fatto vaccini recenti. Elisa è solo un poco raffreddata da 2 giorni.
La mamma la lascia a casa a guardare la tv ma nel pomeriggio è sempre più sofferente, inizia ad avere dolore discreto ma diffuso. Bon! Al ritorno dal lavoro la mamma le dà una tachipirina e decide di portarla in ospedale….
In triage le viene attribuito un equo codice verde e dopo circa 1 ora viene visitata. All’esame obiettivo presenta buone condizioni generali , valutazione cardiopolmonare nella norma, viva dolorabilità ai polpacci e un poco anche ai quadricipiti con articolazioni asciutte, i riflessi sono vivaci, non ha edemi o porpora, ha la gola arrossata, diuresi valida con urine normocromiche.
La pediatra di guardia decide di fare il tampone per il Covid (negativo) e gli esami di base con CK…. Arrivano i risultati: Emocromo, funzionalità epatica e renale sono in range.. CK 2900 UI/l.
La ragazza beve adeguatamente, viene comunque idratata con soluzione fisiologica e trattenuta in osservazione. Nella notte viene infuso paracetamolo per dolore diffuso. Il mattino seguente vengono ripetuti gli esami anche perché Elisa appare sempre più sofferente, le gambe diventano lievemente edematose e la diuresi contratta.. la CK è salita a 25.000. Ui/l! (limite di sensibilità della metodica)
Viene disposto l’immediato trasferimento nell’ospedale di riferimento
All’arrivo vengono ripetuti gli esami generali con ega: la CK è ulteriormente aumentata fino a 55.000 UI/l, sodio e potassio sono ridotti, all’EGA emerge un’acidosi metabolica con lattato in aumento (5 mmol/L).
Le condizioni cliniche peggiorano, Elisa riferisce dolore 9/10 poco controllato dagli analgesici, è ipotesa, gambe dolenti, edematose, polso pedidio flebile, si posiziona un catetere vescicale da cui escono poche urine ipercromiche. Sono passate 6 ore dall’arrivo, siamo molto preoccupati, ripetiamo gli esami….
Inoltre… creatinina 2.3 mg/dl, PTT 1.9, INR 2.8, D-Dimero 90.000, fibrinogeno 85.
Tampone nasale positivo per Influenza.
All’Ecocardio aumentato spessore parietale simmetrico del ventricolo sinistro, FE 52%, VCI collabente per ipovolemia da iponchia.
Elisa ha una Rabdomiolisi iperacuta con CID, AKI, insufficienza epatica, cardiaca e iniziale sindrome compartimentale. Viene trasferita d’urgenza in Terapia Intensiva.
La Rabdomiolisi è definita dal rilascio del contenuto intracellulare della cellula muscolare nel circolo a seguito di danno al muscolo scheletrico, che può portare a effetti sistemici secondari al rilascio di detriti cellulari, in particolare al danno renale acuto (AKI) ma anche a potenziali effetti catastrofici come la CID.
Non vi è accordo tra gli Autori, ma è ragionevole prendere come cut-off di riferimento un valore di creatinchinasi (CK) sierica maggiore a 5 volte il limite superiore della norma oppure superiore a 1.000 U/L. NON E’ UNA SEMPLICE MIOSITE! Nella miosite si verifica un’infiammazione muscolare, ma la parete cellulare rimane perlopiù intatta per cui il contenuto intracellulare liberato in circolo è assente o minimo. Di conseguenza, nella miosite il livello sierico di CK è molto inferiore a 1.000 U/L o addirittura nella norma.
Don’t skip it! Ci fa capire meglio come gestire la rabdomiolisi dal punto di vista terapeutico! 
Cosa succede all’origine?
Danno del miocita –> di membrana (diretto) e da deplezione energetica (indiretto) –> aumento dell’afflusso di Calcio nelle cellule muscolari danneggiate –> morte cellulare –> rilascio nel circolo di proteine muscolari (mioglobina) dotata di elevato potere ossidante per la presenza del gruppo prostetico Fe+++, enzimi (AST, LDH) ioni intracellulari (potassio, fosfati), frammenti di organelli cellulari , prodotti di degradazione del DNA intracellulare (acido urico) –> danno all’endotelio capillare –> passaggio di liquidi dal compartimento intravascolare a quello intracellulare con creazione di un furto di acqua plasmatica e formazione di un terzo spazio.
Il terzo spazio determina una ipovolemia acuta per il continuo furto di acqua plasmatica e albumina, crea edema muscolare e innesca ipotensione periferica, rischio trombotico e talora un edema muscolare così massivo da richiedere la fasciotomia per consentire il microcircolo muscolare (questo succede più frequentemente nelle rabdomiolisi da compressione come ad esempio nelle vittime dei terremoti che rimangono compresse per molte ore sotto le macerie).
Perché può comparire l’insufficienza renale acuta (che oggi chiamiamo AKI) ?
1) il sequestro nel terzo spazio dei liquidi intracellulari e dell’albumina –> ipovolemia acuta –> attivazione sistema RAA –> riduzione flusso renale –> AKI pre-renale.
2) Mioglobina circolante –> danno a livello del tubulo renale , per :
- a) stress ossidativo sulle cellule tubulari renali
- b) formazione di cilindri intratubulari di mioglobina con ostruzione tubulare (quando precipita, insieme all’acido urico, in presenza di urine acide)
La più comune nei bambini è rappresentata dalle infezioni, soprattutto da virus, seguite da malattie ereditarie e da traumi/esercizio fisico.
Le infezioni virali e le malattie ereditarie sono cause più comune nella prima decade di vita, i traumi e i farmaci nella seconda decade.
Durante l’anamnesi chiedi:
- Flogosi recenti o in atto, contatti con persone malate, viaggi recenti, stato di vaccinazione, –> rabdomiolisi da infezione
- Traumi recenti: generalmente da compressione, schiacciamento
- sforzo fisico prolungato o intenso –> rabdomiolisi da sforzo
Attenzione a fattori concomitanti come umidità o altitudine elevate, tratto falciforme, anomalie elettrolitiche, disidratazione, elevato BMI o uso di farmaci noti per causare rabdomiolisi
- uso di farmaci, ingestione di agenti tossici, consumo di droghe
- malattie croniche, anamnesi familiare suggestiva per consanguineità o patologie metaboliche –> malattie ereditarie, soprattutto malattie metaboliche
La presentazione acuta classica della rabdomiolisi comprende:
- Mialgie (soprattutto polpacci e zona lombare)
- Ipostenia
- Urine color thè/marsala, che con il peggioramento del quadro diventano nere.
- Se triade –> probabilmente hai fatto Bingo!
*La triade (mialgia, debolezza muscolare e urine color thè/marsala) è presente solo nel 10% dei casi. L’intensità e la moifica del colore delle urine è proporzionale alla presenza di concentrazione tossica di mioglobina nelle urine, segno indiretto di un verosimile importante danno renale.
- Se non ci sono tutti e 3 i criteri –> pensaci comunque, ma considera anche altre diagnosi
- tumefazione e talvolta alterazioni cutanee per la necrosi da pressione
- manifestazioni sistemiche: malessere generale, febbre, ipotensione, tachicardia, nausea e vomito
- alterazioni neurologiche –> indicative di esposizione a tossici o sostanze d’abuso
- ptosi palpebrale, oftalmoplegia, pseudoipertrofia muscolare –> suggestive per mitocondriopatia o distrofia muscolar
- epato-splenomegalia –> origine infettiva (es. EBV o CMV) o patologie da accumulo (es. glicogenosi)
- lesioni cutanee: punture, morsi, segni di iniezione o di traumi
- elementi di allarme quali pallore, estremità più fredde, polsi ipovalidi, parestesie e sensazione di tensione cutanea –> sindrome compartimentale: può essere sia la causa sia una conseguenza della rabdomiolisi e può comparire anche precocemente
N.B. valuta sempre attentamente le estremità! In caso di trauma da compressione prolungato (es terremoti, schiacciamento, etc) valutare perfusione muscolare ed eventuale fasciotomia immediata per mantenere microcircolo muscolare.
- pensarci anche nel paziente con distonia
- attenzione al bambino “speciale” sofferente: chiedi sempre la CK per chi non è in grado di dirti se e dove ha male (il nostro primo paziente era uno di loro..)
- Se febbre –> pensare all’infezione, sì, ma anche all’ipertermia maligna se uso di anestetici in anamnesi
Quando ti capita una rabdomiolisi, devi sempre pensare alle possibili complicazioni:
Le indagini da eseguire in caso di sospetto clinico sono:
1 Ematici
livello sierico di CK (>1000 U/L o > 5 volte limite superiore di norma) –> per la diagnosi
Questo enzima è il marker più sensibile di distruzione muscolare. Il suo livello sierico aumenta 12 ore dopo l’insulto iniziale, raggiunge il picco massimo dopo circa 2 giorni e ritorna nel range di normalità, nella maggior parte dei pazienti, entro 6-10 giorni
NB: i valori assoluti di CK correlano scarsamente con il danno renale ed il rischio di AKI grave con fabbisogno di dialisi –> vera nefrotossina è la mioglobina con cinetica molto più veloce rispetto alla CK (emivita di 2 h versus 36 h).
Il rischio è quello di mancate diagnosi in fase iniziale o diagnosi tardive con danno d’organo ormai instauratosi.
Il valore assoluto della CK deve essere sempre analizzato nel contesto temporale dal danno muscolare e di un possibile successivo incremento o decremento (nelle forme clinicamente ingravescenti –> valutazioni ogni 6-8 ore).
Tutto vero ma….
…mai analizzare una condizione di radbomiolisi considerando solamente il valore di CK ma inserendo nel contesto clinico!!
- Emocromo con formula leucocitaria e PCR –> in caso di sospetta infezione
- Creatinina, urea, acido urico, AST, ALT, LDH, albumina, lattato –> monitoraggio funzionalità renale e danno muscolare ed epatico
- Na, K, Ca totale e ionizzato, Cl, Mg, P –> attenzione alle disionie!
N.B. nelle rabdomiolisi è frequente l’ipocalcemia (il Ca viene sequestrato dentro la cellula muscolare), nelle fasi tardive si osserva invece ipercalcemia da lisi cellulare
- EGA capillare –>nei casi gravi, monitorare la comparsa di acidosi metabolica da acidosi lattica e da insufficienza renale; all’EGA inoltre valuto il Ca ionizzato
- Troponina I e CK-MB –> nelle forme severe, per la diagnosi differenziale con cause cardiache e nel sospetto di complicanze cardiache (il trigger del danno muscolare può determinare anche coinvolgimento cardiaco)
- PT, aPTT, fibrinogeno, D-Dimero: la CID è una complicanza tardiva della rabdomiolisi; l’assetto coagulativo dovrebbe essere preso in considerazione in caso di diagnosi tardiva, trombocitopenia, casi clinici particolari (es. veleno da morso di serpente) o condizioni cliniche molto compromesse
2- Esame delle urine:
le urine hanno un colore rosso laccato, trasparente come uno spritz!!! Non sono torbide come nella macroematuria
Dipstick urinario positivo per sangue e negativo per globuli rossi –> sospetto di mioglobinuria!
Esame chimico-fisico delle urine con sedimento: può evidenziare la presenza di proteine, cristalli di acido urico e cilindri granulari pigmentati (indice di danno tubulare). Nelle forme severe, serve per il monitoraggio del pH urinario che dobbiamo seguire per la terapia alcalinizzante delle urine.
3- ECG ed Ecocardio: nelle forme severe
- alterazioni elettrolitiche: iperkaliemia e ipo-/iper-calcemia possono essere talmente gravi da esitare in aritmie e arresto cardiaco
- alterazioni epatiche: le proteasi muscolari circolanti determinano un danno epatico con aumento degli indici di citolisi epatica
- danno renale tubulare: AKI con oliguria
- complicanze circolatorie: coagulazione intravascolare disseminata (CID), probabilmente per il rilascio di fattori procoagulanti e danno endoteliale
- acidosi metabolica, e acidosi lattica in relazione all’ischemia.
Una volta confermata la diagnosi, se non emerge chiaramente dall’anamnesi e dagli esami di I livello, si procede a studi più approfonditi per individuare la causa della rabdomiolisi:
- esami per escludere patologie autoimmuni
- prelievo di un campione di sangue in EDTA per test genetici
- aminoacidi urinari e plasmatici
- acilcarnitine e carnitine plasmatiche.
- Idratazione endovenosa – il cardine del trattamento!!
L’obiettivo generale nel trattamento della rabdomiolisi è quello di preservare la funzione renale e prevenire l’IRA. Esistono un consenso e un’evidenza scientifica sul fatto che questo obiettivo sia raggiunto attraverso la somministrazione di fluidi per via endovenosa.
Quale? –> Soluzione Fisiologica o Ringer lattato
N.B. evita soluzioni contenenti potassio! Il ringer lattato si può somministrare se si è esclusa iperK. Prima di somministrarlo dai uno sguardo ai lattati all’EGA! Se sono molto elevati potrebbero ancora amentare dopo l’avvio del Ringer
Quanto? Prima di tutto bisogna sapere se il paziente urina: se la diuresi è preservata e CK >5000 U/L somministrare liquidi in abbondanza (molti clinici suggeriscono un bolo inziale da 20 ml/kg, seguito da infusione pari a 2 volte il mantenimento).
In caso invece di diuresi contratta bisogna fare attenzione a non somministrare più liquidi di quelli che il paziente riesce a eliminare. Pertanto, nelle forme severe è consigliato l’inserimento del catetere vescicale per monitorare la diuresi.
L’obiettivo è mantenere un adeguato output urinario (3-4 ml/kg/h)
- Attento monitoraggio del bilancio introdotti/eliminati sono pazienti che possono passare rapidamente da disidratazione a edema!
- Valutare la comparsa di segni di impegno respiratorio legati al sovraccarico di fluidi (edema polmonare)
Se ti trovi a recuperare una persona schiacciata /compressa per molto tempo in cui è probabile la rabdomiolisi PRIMA di estrarla cerca di espandere la volemia con soluzione fisiologica per evitare l’ipovolemia acuta da massivo sequestro di acqua plasmatica nei muscoli frantumati nel momento della rimozione dell’agente compressivo: questo momento può essere molto critico e può determinare shock!
- Bicarbonato di sodio
Non serve a prevenire il danno renale ma serve ad aumentare la solubilità della mioglobina e dell’urato e quindi a mitigarne l’effetto nelle forme gravi. Inoltre serve a controllare l’iperpotassiemia e l’ acidosi!
Quale?: se inizi con isotonico 1.4% non sbagli..
(Bicarbonato 8.4% e 5% sono ipertonici e vanno infusi diluiti oppure infusi in doppia via a T con la fisiologica in rapporto 1 di Bicarbonato : 3-5 di fisiologica se la diuresi è presente)
Quanto? 1-3 mmol/kg/die ev o per os, in base alle condizioni cliniche del paziente, suddiviso in boli ogni 4-8 ore o infusione continua da titolare con monitoraggio Ega, valore bicarbonato e ioni, .
L’alcalinizzazione delle urine (pH urine >6.5) serve a evitare la precipitazione della mioglobina e dell’acido urico nel tubulo renale.
Quando? Deve essere presa in considerazione sempre in caso di acidosi metabolica severa; è mandatorio in caso di iperK persistente, come terapia ponte in attesa della dialisi
NB: Il principale svantaggio dell’alcalinizzazione è la riduzione del calcio ionizzato, che può esacerbare i sintomi della fase ipocalcemica iniziale della rabdomiolisi. Quando avviamo il bicarbonato dobbiamo guardare il Ca ionizzato e se basso correggerlo PRIMA di infondere il bicarbonato,
In generale, l’infusione di bicarbonato viene somministrata ai pazienti con rabdomiolisi grave, come quelli con una CK sierica superiore a 5000 U/L o con evidenza clinica di grave lesione muscolare (ad esempio, lesione da schiacciamento) e un aumento della CK sierica, indipendentemente dal valore iniziale. In questi pazienti può essere somministrato bicarbonato, purché siano soddisfatte le seguenti condizioni
– Non è presente ipocalcemia (se c’è ipocalcemia PRIMA correggo il Calcio ionizzato)
– Il pH arterioso è inferiore a 7,5
– il bicarbonato sierico è inferiore a 30 mEq/L
la velocità viene regolata per ottenere un pH urinario >6,5. Il pH arterioso e il calcio sierico devono essere monitorati ogni due ore durante l’infusione.
L’infusione di bicarbonato deve essere interrotta e il reintegro del volume deve essere continuato con la sola soluzione fisiologica iso-tonica se si verifica una delle seguenti condizioni:
– Il pH delle urine non sale al di sopra di 6,5 dopo 3-4 ore.
– Sviluppo di ipocalcemia sintomatica
– Il pH arterioso supera 7,5
– Il bicarbonato sierico supera i 30 mEq/L
- Supplementazione di calcio
Quando? in caso di ipocalcemia sintomatica (parestesie periorali, tetania, convulsioni) ricorda che in corso di Rabdomiolisi aumenta il calcio intracellulare, prima o poi te lo ritroverai fuori, per cui se il paziente è asintomatico evita di somministrarlo
- Emodialisi se AK con oligo anuria o iperpotassiemia grave
- Apporto calorico adeguato alla patologia di base (es. MCT in caso di difetti dell’ossidazione degli acidi grassi a lunga catena);
- Considerare trattamento con mannitolo
Innanzitutto usiamo il buon senso perché valori di CK da soli sono poco predittivi del rischio di complicanze. Gli elementi fondamentali sono: il timing di esordio dal danno muscolare, l’eziopatogenesi e le complicanze associate.
- Si può ragionevolmente immaginare che pazienti con sintomi lievi, insorti da qualche giorno, con chiara eziologia, parametri vitali di norma, funzione renale e diuresi conservata ed elettroliti di norma, in grado di idratarsi sufficientemente per os possono essere dimessi con un follow up clinico del curante (di fatto le miositi con CK < 1000)
- Pazienti con sintomatologia lieve moderata, insorta da meno di 72 h meritano l’osservazione con almeno due valutazioni degli esami con CK per definirne il trend
- Il ricovero si rende necessario per i pazienti con la triade sintomatologica di recente insorgenza e valori di CK elevati con trend in aumento, alterazioni dei parametri vitali, eziologia non chiara, anomalie elettrolitiche o danno renale
McMahon ha validato uno strumento di stratificazione del rischio di AKI e mortalità in corso di rabdomiolisi basato su 8 variabili: età, sesso, eziologia e valori laboratoristici iniziali di CK / Crs / Calcio / Fosforo / bicarbonati, per ovvi motivi non completamente adottabile in pediatria di cui però tener conto.
Rischio di RRT (Renal Replacement Therapy) e di morte;
- valore < 5 rischio del 2.3%
- valori > 10: rischio 61.2% .
La sensibilità e specificità del test per la previsione dialitica: 86% e 68%
E’ utile?…uno score elevato con CK non ancora significativa, deve mettere in guardia per il rischio evolutivo significativo e comunque in assoluto per la sua stratificazione
- Dosaggio di CK, LDH, sodio, potassio, calcio ionizzato, (il calcio totale verrà sempre basso per l’ipoalbuminemia!!!) , fosfato, albumina, emogasanalisi, urea, creatinina e acido urico basali e poi regolarmente (almeno 1 volta/die nelle forme lievi).
In presenza di valori basali elevati di ripetere il dosaggio a 6-8 ore di distanza, non aspettare oltre, per intercettare precocemente i pazienti con rabdomiolisi a evoluzione rapida!
Il monitoraggio della funzionalità renale deve essere stretto quando la CK >5000 U/L.
- Valutazione dei polsi centrali e periferici e della perfusione periferica per individuare segni di sindrome compartimentale. La sindrome compartimentale rappresenta un’emergenza chirurgica, per cui è essenziale il coinvolgimento precoce dei chirurghi per misurare la pressione compartimentale dell’arto e, se necessario, eseguire una fasciotomia
- In caso di rabdomiolisi consultare un nefrologo non è un peccato capitale….
- Se si sospetta un avvelenamento (es. morso di serpente) ovviamente chiama il centro antiveleni (CAV);
- Allertare la TIP in presenza di gravi alterazioni elettrolitiche, trauma, coinvolgimento renale, coagulopatia o qualunque segno di instabilità clinica del paziente –> questo è un paziente serio..
Bibliografia essenziale
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- Cabral, Brian Michael I et al. “Rhabdomyolysis.” Disease-a-month : DM vol. 66,8 (2020)
- Huerta-Alardín, Ana L et al. “Bench-to-bedside review: Rhabdomyolysis — an overview for clinicians.” Critical care (London, England) vol. 9,2 (2005): 158-69.
- Long B et al- “An evidence-based narrative review of the emergency department evaluation and management of rhabdomyolysis”. Am J Emerg Med . 2019 Mar;37(3):518-523.
- McMahon G et al”A risk prediction score for kidney failure or mortality in rhabdomyolysis”. JAMA Intern Med. 2013 Oct 28;173(19):1821-8
- Petejova, Nadezda, and Arnost Martinek. “Acute kidney injury due to rhabdomyolysis and renal replacement therapy: a critical review.” Critical care (London, England) vol. 18,3 224. 28 May. 2014,
- Simpson JP et al. “Rhabdomyolysis and acute kidney injury: creatine kinase as a prognostic marker and validation of the McMahon Score in a 10-year cohort: A retrospective observational evaluation”. Eur J Anaesthesiol . 2016 Dec;33(12):906-912
Caso clinico bellissimo. Analisi e spiegazione di sintomi segni e laboratorio veramente importanti. Anche per chi sta “fuori” utilissimo promemoria fisiopatologico. Grazie!
Sempre bravissimi!!!
Complimenti!!!👌